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Thérapie génique pour le syndrome de Usher : progrès et espoirs

Thérapie génique pour le syndrome de Usher : progrès et espoirs

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Des chercheurs français ont restitué les récents progrès de la thérapie génique pour la restauration de la surdité et des troubles de l’équilibre associés au syndrome de Usher.

La thérapie génique est une piste de recherche à visée thérapeutique prometteuse pour de nombreuses maladies. Elle consiste à remplacer le gène altéré, à l’aide d’un vecteur de transfert, pour rétablir son fonctionnement normal.

De nombreux scientifiques ont exploré cette technologie afin de corriger/restaurer les fonctions de l’oreille et/ou celles de l’équilibre chez la souris.

Il existe trois types de syndrome de Usher : le type 1, 2 et 3 classés selon la sévérité et la précocité des troubles de l’audition, l’âge d’apparition de l’atteinte rétinienne et dans certains cas des troubles de l’équilibre.

Parmi les récentes études, un étude de thérapie génique sur le syndrome de Usher de type 1G chez la souris  a permis aux chercheurs associés d’observer un rétablissement durable de la fonction de l’équilibre, et une amélioration partielle de leur seuil auditif lorsque le traitement est effectué à la naissance des souris.

Le syndrome de Usher de type 1C a été aussi au centre d’un récent projet de recherche de thérapie génique chez la souris. Les scientifiques ont pu observer un rétablissement de l’audition et l’équilibre à un niveau quasi normal.

Ces résultats associés à d’autres études permettent d’envisager une application de la thérapie génique dans les prochaines années pour traiter certaines formes de surdité et de troubles de l’équilibre chez l’homme.

Pour l’heure, il est nécessaire d’optimiser les vecteurs utilisés ainsi que leur voie d’administration Le développement d’un modèle expérimental qui mimerait plus fidèlement la maladie chez l’homme est également essentiel. Tout ceci contribuera à la validation de l’efficacité de traitements potentiels des surdités géniques chez l’homme dont celle du syndrome de Usher.

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Quand la thérapie génique restaure la surdité chez la souris

Quand la thérapie génique restaure la surdité chez la souris

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Une première mondiale : des scientifiques en France et aux Etats-Unis ont inversé une surdité chez des souris sourdes par la thérapie génique.

Des chercheurs de l’Institut Pasteur, de l’Inserm, du CNRS en collaboration avec les Universités de San Francisco, Floride et Columbia se sont intéressés à une forme de surdité profonde chez l’homme se déclarant à la naissance nommée DFNB9. Cette dernière résulte d’une mutation d’un gène codant pour une protéine appelée : Otoferline.

Les scientifiques ont eu l’idée d’explorer un modèle de souris caractérisé par une déficience en Otoferline et reproduisant la surdité humaine de type DFNB9.

Ils ont confectionné un vecteur qui leur a permis d’injecter le gène manquant au niveau de l’oreille interne des souris malades avant et après le début de l’audition respectivement chez des souriceaux et des souris adultes.

Chez les souriceaux, les chercheurs ont observé une restauration substantielle et durable des seuils d’audition en réponse à des stimuli : l’injection a permis une prévention de la surdité.

Pour les souris adultes, l’injection du gène a eu un effet curatif avec le rétablissement durable de l’audition.

Ce travail de recherche scientifique offre des pistes prometteuses vers des essais de thérapie génique chez les patients souffrant d’une surdité de type DFNB9.

D’autres études de thérapie génique pour les surdités de type DFNB pourraient également voir le jour au regard de ces résultats.

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Le syndrome de Usher et la vision des couleurs

Le syndrome de Usher et la vision des couleurs

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Des scientifiques se sont intéressés à la perception des couleurs chez des patients avec un syndrome de Usher.

Ce travail de recherche a été mené dans le cadre d’un projet de recherche européen visant l’amélioration des connaissances génétiques sur le syndrome de Usher.

Des chercheurs basés en France, en Allemagne, en Slovénie, et en Italie ont analysé la vision des couleurs chez 220 patients ayant un syndrome de Usher : c’est la 1ère étude au monde à s’intéresser à cette problématique.

Parmi ces derniers, 27% sont concernés par un syndrome de Usher de type 1, 71% par celui du type 2 et 2% par celui du type 3. Les équipes ont comparé le type et la gravité des déficits de la vision des couleurs dans les sous-types de syndrome de Usher.

Les résultats de cette étude ont montré que les défauts de vision des couleurs commencent vers 25-30 ans pour le syndrome de Usher  de type 1 (USH1) et de type 2 (USH2) et que le degré de déficience de la vision des couleurs est similaire dans les deux sous-groupes de patients.

Cependant, il existe une différence dans le type de perte de la vision des couleurs entre USH1 et USH2.

Ces résultats semblent s’expliquer par les différences observées au niveau du mécanisme responsable de la dystrophie rétinienne associée au syndrome de Usher.

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Appel à projets de la Fondation Pour l’Audition

Appel à projets de la Fondation Pour l’Audition

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Avec l’objectif de faire progresser la recherche scientifique, la Fondation Pour l’Audition invite la communauté scientifique à candidater à des bourses et à des appels à projets dans le domaine de l’audition allant de la recherche fondamentale, clinique, appliquée, sociologique, à l’épidémiologie.

 

Des financements sont offerts à des étudiants en master de recherche ou en doctorat de sciences, des jeunes chercheurs, jeunes cliniciens et à des laboratoires de recherche via :

  • Des bourses d’étude en Master 2 (lancement le 15 février 2019)
  • Des bourses d’étude en Doctorat (dernier délai de candidature le 27 janvier 2019)
  • Des bourses jeunes chercheurs et cliniciens (dernier délai de candidature le 27 janvier 2019)
  • Financement des laboratoires français de recherche dans toutes les dimensions touchant à l’audition: recherche fondamentale, appliquée, clinique, sociologique, épidémiologique …(dernier délai de candidature le 27 janvier 2019)

La sélection des lauréats est basée sur la qualité scientifique des projets de recherche et l’expertise des porteurs de projet.

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Participez au questionnaire psycho-sociologique sur le syndrome de Usher

Participez au questionnaire psycho-sociologique sur le syndrome de Usher

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Un appel à participation à une enquête en psychologie et sociologie des personnes sourdes ayant des difficultés de vision vient d’être lancé.

Il s’agit d’un questionnaire commun à deux recherches en sciences humaines associées aux projets LIGHT4DEAF sur le syndrome de Usher et DépsySurdi sur les syndromes de Usher, Wolfram et Stickler.

 

C’est une invitation aux adultes et aux adolescents concernés pour participer au premier bilan de leur situation en France.

L’objectif étant de mieux connaître leur quotidien, leur parcours scolaire et professionnel, les moyens d’adaptation, des possibles difficultés, des relations avec les médecins et le rapport aux technologies.

Cette enquête est disponible en ligne, dans une version bilingue (français – LSF) ou en texte seul (français), et dans une version standard ou contrastée (texte jaune sur fond noir).

Les réponses de cette enquête resteront anonymes et seront étudiées dans le cadre des deux projets LIGHT4DEAF et DéPsySurdi.

Ce questionnaire nécessite une bonne connexion internet avec l’utilisation de préférence des navigateurs : Firefox ou Google Chrome.

Pour tout complément d’information, visitez www.ushersocio.org ou envoyez un email à usher-socio@msh-paris.fr

Participez à l’enquête en psychologie et sociologie Ushersocio

http://www.ushersocio.org/versions.html

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Préservation de la transmission aux neurones auditifs pour le syndrome de type 3

Préservation de la transmission aux neurones auditifs pour le syndrome de type 3

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Des chercheurs de l’Institut Pasteur, de l’Inserm, de Sorbonne universités, et du Collège de France, en étroite collaboration avec des chercheurs de l’université de Bordeaux viennent d’élucider la physiopathologie d’une perte de l’audition liée à l’atteinte de la clarine-1, une molécule essentielle au système auditif. Son absence serait en effet responsable d’une surdité progressive, apparaissant après l’acquisition du langage, qui pourrait être prévenue par une thérapie génique ciblée des cellules sensorielles de l’oreille interne. Cette découverte offre de nouvelles perspectives dans la prise en charge thérapeutique des personnes atteintes de surdité.

 

Le transfert, grâce à un virus, du gène de la clarine-1 a sauvé durablement les défauts synaptiques des cellules ciliées de l’oreille interne et préservé l’audition dans ce modèle murin du syndrome d’Usher III. © Institut Pasteur / Bordeaux Neurocampus

La surdité est le déficit sensoriel le plus fréquent chez l’homme. En France, on estime à 6 millions le nombre des personnes qui sont gênées dans leurs échanges conversationnels par une atteinte auditive, d’origine congénitale ou acquise après la naissance. La prévalence de la surdité va grandissante avec l’âge pour atteindre un tiers de la population au-delà de 60 ans. A ce jour, les implants cochléaires sont le seul traitement disponible pour les patients atteints de surdités ; ces appareils court-circuitent les cellules sensorielles auditives ou cellules ciliées endommagées pour stimuler directement les neurones auditifs qui transmettent alors aux centres auditifs, les signaux acoustiques codés en signaux électriques. Ainsi, une préservation des neurones auditifs conditionne grandement le succès d’une implantation cochléaire, en permettant une transmission optimale des impulsions électriques générées par l’implant vers les centres auditifs.

La clarine-1, une protéine dont le déficit est connu comme responsable du syndrome de Usher de type III

Guidés par les progrès considérables dans la compréhension des mécanismes à l’origine de différentes formes de surdités, les chercheurs travaillent sur le développement de thérapies alternatives ou complémentaires pour prévenir et/ou traiter les atteintes auditives. Une forme de surdité étudiée par les équipes du Dr Aziz El-Amraoui (Institut Pasteur), et du Pr Christine Petit (Institut Pasteur et Collège de France), associés à l’Inserm, à Sorbonne universités et au Collège de France, est le syndrome de Usher de type III (USH3). Les patients souffrant de ce syndrome présentent :

  • une perte d’audition post-linguale (c’est-à-dire apparaissant après l’acquisition du langage) et progressive ;
  • un dysfonctionnement vestibulaire variable ;
  • et une rétinopathie pigmentaire qui peut apparaître à des âges variés.

Seul un gène USH3 a été identifié à ce jour, il code pour une protéine appelée « clarine-1 ». « Chez un modèle de cette atteinte, l’absence de clarine-1 entraine un défaut de transmission synaptique entre les cellules ciliées de l’oreille interne et les neurones auditifs », résume le Dr Aziz El-Amraoui. Les chercheurs se sont donc penchés sur les mécanismes à l’origine de cette surdité tardive et sur les possibilités de traitement de l’atteinte auditive.

Découverte d’un nouveau rôle de la clarine-1

Les chercheurs de l’Institut Pasteur, en étroite collaboration avec le Dr Didier Dulon (université de Bordeaux, Inserm) et avec la participation du Pr. Paul Avan (université d’Auvergne) ont reproduit et caractérisé les mécanismes sous-jacents de la perte auditive de ce syndrome chez les modèles animaux. Des explorations moléculaires, morphologiques et audiométriques, et des analyses électrophysiologiques de l’activité des cellules ciliées auditives ont permis de découvrir un nouveau rôle de la clarine-1, au-delà de son implication dans le fonctionnement de la touffe ciliaire, la structure qui convertit le son en signal électrique. La clarine-1, grâce à son couplage avec des canaux calciques dépendants du voltage, situés à la membrane synaptique des cellules ciliées internes, se révèle aussi essentielle pour organiser la morphologie et l’efficacité fonctionnelle de cette synapse. Cette synapse, la première du système auditif, transfère l’information entre la cellule sensorielle et les neurones qui forment le nerf auditif.

Un espoir pour le traitement des patients sourds

Les chercheurs ont montré qu’une seule injection cochléaire d’une séquence nucléotidique codant la clarine-1 (via un vecteur viral inoffensif, de type AAV), préserve durablement l’audition, en préservant une organisation subcellulaire et moléculaire normale des synapses des cellules ciliées auditives. Comme l’explique le Dr A. El-Amraoui, co-senior auteur de l’étude avec le Dr D. Dulon et le Pr C. Petit (Directeur de l’unité Génétique et Physiologie de l’Audition, Institut Pasteur): « Nos résultats confirment que des approches de thérapie génique pourraient traiter efficacement les pathologies des synapses auditives, et s’appliquer plus généralement pour d’autres surdités en complément de l’implant cochléaire, pour préserver les neurones auditifs et permettre une meilleure transmission des signaux vers le cerveau. ». Les travaux des chercheurs, qui viennent d’être publiés le 9 juillet dans la revue Journal of Clinical Investigation, offrent ainsi de nouvelles perspectives dans la prise en charge thérapeutique des patients sourds.

Les chercheurs vont désormais explorer des pistes de thérapies dites combinatoires (par exemple celle de la thérapie génique en combinaison avec l’implantation cochléaire), notamment pour trouver la meilleure façon de préserver les neurones auditifs et leurs synapses, ce qui profitera non seulement à de nombreuses formes de surdité héréditaire mais aussi aux formes dues à la surexposition sonore et au vieillissement.

« Avec l’aimable autorisation de l’Institut Pasteur »

 

Ces travaux ont reçu le soutien financier de l’ANR, programme Investissement d’Avenir (Ligh4deaf, ANR-15-RHUS-0001), ANR HearInNoise (ANR-17-CE16-0017), LHW-Stiftung, la fondation BNP Paribas, et la Fondation Pour l’Audition.

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